瘦素

拼音：shòu sù

瘦素-概述

瘦素是一种由身体的脂肪组织所分泌的蛋白质荷尔蒙

瘦素是一种由身体的脂肪组织所分泌的蛋白质荷尔蒙。编码基因ob，缺失ob基因的大鼠，食欲旺盛，体重显著增加，导致病态肥胖。它在身体的浓度使脑部知道现时身体上的脂肪数量，藉以控制食欲及新陈代谢的速率。

瘦素透过抑制体内神经肽Y neuropeptide Y (NPY)刺鼠肽基因相关蛋白agouti-related peptide (AgRP)的活跃程度，从而使体内另一种荷尔蒙黑色素细胞刺激激素alpha-melanocortin stimulating hormone (α-MSH)的活跃情度增强。

随着2000年以来对瘦素探讨的不断深入，人们开始认识到瘦素不仅由脂肪组织分泌，其它组织如乳腺上皮细胞、胎盘、胃黏膜上皮细胞也中可检测到，其受体不仅存在于丘脑、脂肪组织，还广泛存在于全身各个组织。瘦素与机体系统的病理生理关系正逐步被人们了解。

瘦素-发现研究

人们是在对老鼠的实验中得到了这个发现的。1994年美国学者首先克隆出小白鼠和人的肥胖基因产物——瘦素(leptin)，其主要功能是对能量平衡及体重进行调节。人血浆瘦素水平升高与人体脂肪重量成正比，瘦素及其受体基因突变可导致病态肥胖。在一项为期24周的研究中，每日皮下注射瘦素可使体重有不同程度的减轻。

2000年以来研究发现，肥胖患者体内瘦素转运至大脑的能力下降，从而造成肥胖个体的瘦素抵抗。因此，有研究者正致力于能通过血脑屏障的瘦素小分子类似物的研究，以开发有潜力的肥胖治疗药物。

肥胖已经成为危害人类健康的一大因素，科学家们进行了大量研究旨在找出击退“大敌”的方法。人们之前普遍认为它进入血液循环后会参与糖、脂肪及能量代谢的调节，促使机体减少摄食，增加能量释放，抑制脂肪细胞的合成，进而使体重减轻。

据美国科学家考索恩教授介绍，实际上在人类母乳中也含有这种物质，“含有添加物的牛奶不过是把原本就存在的东西的量增大了而已”。不过这一研究还处于最初阶段，至少需要10年的时间才可能最终研制出可防止肥胖的婴儿食品。

考索恩教授的计划在科学界引起了极大争议，人们最大的担心就是它的安全性，比如剂量和副作用等问题。另外还有批评者认为这还涉及到伦理问题，他们认为肥胖是一种现代社会带来的疾病，人们需要检视并改变自己的生活方式来避免患病，而不仅仅是寻找一种可以快速解决问题的人工合成物。

瘦素-生理作用

瘦素受体广泛分布于中枢和外周组织,瘦素与其受体结合后，发挥一系列生理作用，除影响体脂和能量代谢过程外，尚可促进生殖系统成熟，始动青春发育;影响骨骼发育和重建;调节血管张力和血小板的粘附性，与肥胖相关性高血压和血栓形成的关系密切。在机体应激和免疫防御系统中，瘦素也显示了一定的作用。

瘦素-受体

瘦素是肥胖基因的蛋白产物，在脂肪组织中有特异表达。某些组织器官也有瘦素表达，但量很少。人体脂肪简单地分为皮下脂肪和内脏脂肪，前者瘦素的分泌量要明显大于后者，因此瘦素水平主要由皮下脂肪总量来决定。瘦素在血液循环中以游离型和结合型两种形式存在，其游离型具有生物活性，是脂肪组织和中枢神经系统网络联系的外周信号。瘦素的血浆水平可同时受多种因素的调节，如饮食、体温、一些酶类及细胞因子的分泌等。

瘦素受体已证实6种亚型。其中以ob-Rb为主的长型受体主要存在下丘脑神经元，以ob-Ra为主要的短型受体多分布于脂肪、心肺等外周组织。瘦素受体的分布不同决定瘦素作用的多样性，但其主要作用是调节机体脂肪的稳定。Ob-Rb是主要的功能受体，而ob-Ra受体的生物作用尚不清楚。当外周脂肪增多时，血中瘦素水平升高，通过抑制乙酰辅酶A羧化酶来抑制脂肪的合成。并与下丘脑长型受体结合，通过多种神经内分泌的激素的作用，引起食欲下降，机体消耗增加，体重减轻。同时下丘脑发出神经冲动兴奋交感神经释放去甲肾上腺素，使大量储存的能量转变为热量，从而减少体内脂肪含量。瘦素还作用于外周组织器官，影响机体许多生理系统和代谢通路。

瘦素-抵抗

上升

瘦素传导机制图

瘦素造成瘦素抵抗，产生负性心肌肌力作用血浆中瘦素的水平通常与体重，尤其是身体内脂肪组织的变化呈正相关。临床上肥胖症患者多出现不同程度的血液瘦素水平上升。由于瘦素的正常生理功能主要是通过瘦素受体介导的，肥胖症 中瘦素水平的上升直接造成了瘦素受体水平的反馈性下调或是受体后信号转导受阻，这就是瘦素抵抗。

瘦素抵抗的出现是直接由循环中瘦素水平上升而引起的。作一个非常恰当的比喻,瘦素抵抗在肥胖症中的地位类似于胰岛素抵抗在2型糖尿病中的角色。生理水平的瘦素可引起血管舒张，对心肌功能无明显影响，而病理水平的瘦素可促进大量氧化自由基的产生，进而产生明显的负性心肌肌力作用。有证据表明，病理水平的瘦素引起的负性心肌肌力作用可能是通过内皮素受体(ET-1Receptor)及其下游的还原型辅酶Ⅱ(NAPDH)氧化酶的激活来实现的。NAPDH氧化酶的激活直接产生大量超氧阴离子。这些结果在瘦素过剩的db/db小鼠模型中已获得证实。

下降

造成生理水平瘦素对心脏功能的调节缺失，导致心肌肥大、心功能低下与瘦素水平上调相反，瘦素水平的下降也可直接促使瘦素信号传导的缺失，从而造成生理水平瘦素对心脏功能的调节缺失。

进一步研究结果表明，瘦素水平的低下直接引起了胰岛素敏感性的下降。笔者所在的实验室在2007年对胰岛素增敏剂铬复合物进行了结构改变，得到了一种新的铬氨基酸复合物(已取得美国专利)，而这些心肌功能指标的改善是与心肌胰岛素敏感性的改善相吻合的。由此看来，无论是瘦素水平上升或缺失。均可导致瘦素对机体能量及脂肪代谢调节的紊乱，从而促成肥胖症以及最终2型糖尿病的发生。

瘦素-揭开肥胖之谜

道格拉斯·高尔曼(左)和杰弗理·弗理德曼(右)成为2009年邵逸夫奖生命科学与医学奖得奖者

2009年10月13日，据香港《文汇报》报道，肥胖往往被认定为是人意志不坚、饮食过量所致，但一种叫做“瘦素”的人体激素，其实才是导致部分人体重问题的罪魁祸首。来自美国的科学家道格拉斯·高尔曼和杰弗理·弗理德曼在20世纪60至80年代，先后致力有关方面的研究，最后成功揭开这一科学谜底，二人亦因此成为今年邵逸夫奖生命科学与医学奖得奖者，共获得100万美元奖金。

早在20世纪60年代，当时于美国缅因州杰克逊实验室工作的高尔曼，在参与关于糖尿病和体重问题的老鼠实验后，提出体重是与生物本身基因有密切关联的科学猜想。他在受访时忆述，随后即开始了关于2种因基因突变而出现严重肥胖的老鼠的研究，结果成功发现，部分老鼠因无法产生某种抑制食欲的激素而致肥，另一部分则制造过量相关激素，但因身体缺乏接收有关激素讯息的受体，令其出现肥胖问题。

高尔曼设立的体重与激素及基因之间的假设，在80年代被于纽约洛克菲勒大学工作的弗理德曼重拾，他在长达10年的试验中，终于定位了一种导致老鼠体重问题的基因，并将其命名为“瘦素”;他证实了某些人的确是在激素信号传递失衡的情况下产生肥胖，甚至因此胰岛素失衡带来糖尿病。

这项“接力式”的合作科学成果为肥胖问题研究带来革命性的改变，而弗理德曼亦将继续尝试从中寻找可完全治疗肥胖的有效方式。